Zilebesiran: Παρέμβαση στο RNΑ για ήπια έως μέτρια υπέρταση. Η κλινική δοκιμή KARDIA-1

RNA Interference With Zilebesiran for Mild to Moderate Hypertension. The KARDIA-1 Randomized Clinical Trial

Γράφει ο Ρήγας Καλαϊτζίδης

Η υπέρταση είναι και παραμένει ο κυριότερος παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο και την εξέλιξη της νεφρικής νόσου παρά τη διαθεσιμότητα ενός ευρέος φάσματος φαρμάκων αποδεδειγμένης αποτελεσματικότητας [1].

Σε παγκόσμια κλίμακα, οι εκτιμήσεις υποδηλώνουν ότι έως και το 80% των ασθενών με υπέρταση δεν πληρούν τους συνιστώμενους από τις κατευθυντήριες οδηγίες στόχους για τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης [2]. Επιπλέον, ακόμη και ασθενείς που φαίνεται να έχουν καλά ελεγχόμενη υπέρταση κατά τη διάρκεια περιοδικών επισκέψεων στο ιατρείο μπορεί να παρουσιάσουν σημαντική διακύμανση μεταξύ των επισκέψεων, η οποία συσχετίζεται με υπολειπόμενο κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα[3, 4]

Η μη συμμόρφωση σε πολύπλοκα από του στόματος θεραπευτικά σχήματα πολλαπλών φαρμάκων μπορεί να είναι μία σημαντική αιτία που συμβάλλει στον ανεπαρκή έλεγχο της ΑΠ [5].

Το Zilebesiran είναι ένα ερευνητικό θεραπευτικό μόριο παρεμβολής στο RNA που στοχεύει στην ηπατική σύνθεση του αγγειοτενσινογόνου, του κυρίαρχου πρόδρομου μορίου για τα πεπτίδια της αγγειοτενσίνης, βασικό ρυθμιστή της συστηματικής ΑΠ. Από την πρόοδο που έχει επιτευχτεί τα τελευταία χρόνια στον τομέα της γενετικής αναδύεται ένα βασικό ερώτημα: εάν η στόχευση της ηπατικής σύνθεσης του αγγειοτενσινογόνου με θεραπεία παρεμβολής στο RNA, με zilebesiran μειώνει τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης σε ενήλικες με ήπια έως μέτρια υπέρταση.

Η πρόσφατα δημοσιευμένη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 2 KARDIA-1(NCT04936035) αξιολόγησε την αντιυπερτασική δράση και την ασφάλεια 4 διαφορετικών τριμηνιαίων και εξαμηνιαίων δασολογικών σχημάτων χορήγησης zilebesiran σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπέρταση. Η μελέτη KARDIA-1 ήταν τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, δοσομετρική μελέτη. Στην μελέτη συμπεριλήφθησαν άτομα ηλικίας 18 έως 75 ετών με υπέρταση που είτε δεν αντιμετωπίστηκαν είτε έλαβαν θεραπεία με σταθερό σχήμα έως και 2 αντιυπερτασικών σκευασμάτων και είχαν μέση περιπατητική συστολική ΑΠ κατά τη διάρκεια της ημέρας από 135mmHg έως 160mmHg μετά από την έκπλυση του βασικού αντιυπερτασικού φαρμάκου.

Αποκλεισθήκαν ασθενείς με δευτεροπαθή υπέρταση, ορθοστατική υπόταση, με κάλιου ορού μεγαλύτερο από 5 mEq/L (5 mmol/L) ή εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) ≤30 mL/min/1,73 m² (με βάση τον τύπο της MDRD. Αποκλείστηκαν επίσης. ασθενείς με διαβήτη τύπου 1, κακώς ελεγχόμενο διαβήτη τύπου 2 (γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη A1c [HbA1c] >9,0% [75 mmol/mol]) ή εργαστηριακά ευρήματα πρωτοδιαγνωσθέντος διαβήτη κατά τη διάρκεια του προσυμπτωματικού ελέγχου (HbA1c ≥7,0% [53 mmol/mol])

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με διπλό τυφλό τρόπο και σε ίσες αναλογίες για τη λήψη ενός από τα 4 δοσολογικά σχήματα υποδόριου χορήγησης zilebesiran (150 mg μία φορά κάθε 6 μήνες, 300 mg μία φορά κάθε 6 μήνες, 300 mg μία φορά κάθε 3 μήνες ή 600 mg μία φορά κάθε6 μήνες) ή υποδόριο εικονικό φάρμακο μία φορά κάθε 3 μήνες.

Δεν επιτρεπόταν πρόσθετη από του στόματος αντιυπερτασική θεραπεία πριν από το τέλος του 3ου μήνα. Αντιυπερτασικά θα μπορούσαν να χορηγηθούν στη συνέχεια κατά την κρίση του ερευνητή. Όλα τα επιπρόσθετα αντιυπερτασικά φάρμακα διακόπηκαν τον 5ο μήνα για να επιτραπεί η αξιολόγηση της μεμονωμένης επίδρασης του zilebesiran έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η συγκεκριμένη δημοσίευση παρουσιάζει αποτελέσματα από την ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο θεραπείας 6 μηνών.

Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στον 3 μήνα της 24ωρης μέσης περιπατητικής ΣΑΠ για κάθε δασολογικό σχήμα zilebesiran έναντι του εικονικού φαρμάκου. Τα βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στον 3 μήνα της ΣΑΠ ιατρείου, η μεταβολή από την αρχική τιμή στον 6 μήνα της 24ωρης μέσης περιπατητικής ΣΑΠ, η μεταβολή από την αρχική τιμή στον 6 μήνα της ΣΑΠ ιατρείου και το ποσοστό των ασθενών που πληρούσε στον 6ο μήνα τα ακόλουθα κριτήρια : 24ώρη μέση περιπατητική ΣΑΠ μικρότερη από 130mmHg και/ή μείωση κατά 20mmHg ή περισσότερο από την αρχική τιμή των επίπεδων της ΣΑΠ χωρίς πρόσθετη φαρμακευτική παρέμβαση (δυαδικό τελικό σημείο).

Άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιελάμβαναν την μεταβολή στους 6 μήνες της 24ωρης μέσης περιπατητικής ΔΑΠ, της ΔΑΠ ιατρείου, των επιπέδων του αγγειοτενσινογόνου του ορού, της ΑΠ κατά τη διάρκεια της ημέρας (6:00 π.μ. έως 9:59 μ.μ. και της ΑΠ κατά την διάρκεια της νύχτας (10:00 μ.μ. έως 5:59 π.μ.).

Από τους 1517 ασθενείς που εξετάστηκαν αρχικά, 394 τυχαιοποιήθηκαν, (79 για να λάβουν εικονικό φάρμακο, 79 για να λάβουν zilebesiran, 150mg μία φορά κάθε 6 μήνες. 78 για να λάβουν zilebesiran, 300mg κάθε 6 μήνες, 79 για να λάβουν zilebesiran, 300mg, κάθε 3 μήνες. και 79 να λαμβάνουν zilebesiran, 600 mg, κάθε 6 μήνες). Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης στους 3 μήνες, η μέση 24ωρη περιπατητική ΣΑΠ μεταβλήθηκε από την αρχική τιμή:

-7,3 mm Hg (95% CI, -10,3 έως -4,4) με zilebesiran, 150mg μία φορά κάθε 6 μήνες,
-10,0 mmHg (95% CI, −12,0 έως −7,9) με zilebesiran, 300mg, μία φορά κάθε 3 μήνες ή κάθε 6 μήνες,
−8,9 mm Hg (95% CI, −11,9 έως −6,0) με zilebesiran,, 600 mg, μία φορά κάθε 6 μήνες;
6,8 mm Hg (95% CI, 3,6-9,9) με την χορήγηση εικονικού φαρμάκου.

Η μεταβολή από την αρχική τιμή (least-squares mean change) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στον 3 μήνα ήταν:
-14,1 mm Hg (95% CI, -19,2 έως -9,0, P < 0,001) με zilebesiran, 150mg, μία φορά κάθε 6 μήνες.
−16,7 mm Hg (95% CI, −21,2 έως −12,3, P < 0,001) με zilebesiran, 300 mg, μία φορά κάθε 3 μήνες ή κάθε 6 μήνες.
−15,7 mm Hg (95% CI, −20,8 έως −10,6; P < .001) με zilebesiran, 600mg, μία φορά κάθε 6 μήνες.

Επιπρόσθετα, κατά την διάρκεια των 6 μηνών παρακολούθησης το 60,9% των ασθενών που έλαβαν zilebesiran είχαν ανεπιθύμητες ενέργειες έναντι του 50,7% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και το 3,6% είχε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες έναντι του 6,7% που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Μη σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το φάρμακο εμφανίστηκαν στο 16,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με zilebesiran (κυρίως αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης και ήπια υπερκαλιαιμία) και στο 8,0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης KARDIA-1, σε ενήλικες με ήπια έως μέτρια υπέρταση, η υποδόρια χορήγηση zilebesiran στην δοσολογία των 150, 300 ή 600 mg κάθε 6 μήνες ή 300mg κάθε 3 μήνες μείωσε σημαντικά τη συστολική αρτηριακή πίεση στους 3 και 6 μήνες έναντι του εικονικού φαρμάκου. Το βασικό συμπέρασμα από αυτή την σημαντική μελέτη είναι ότι οι εφάπαξ υποδόριες χορηγήσεις του zilebesiran μειώνουν σημαντικά τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης για έως και 6 μήνες, υποδηλώνοντας δυνατότητα χρήσης του ως ένα αποτελεσματικό αντιυπερτασικό φάρμακο με τριμηνιαία ή εξαμηνιαία δόση.

Βιβλιογραφία

1. Forouzanfar MH, Liu P, Roth GA, Ng M, Biryukov S, Marczak L, et al. Global Burden of Hypertension and Systolic Blood Pressure of at Least 110 to 115 mm Hg, 1990-2015. JAMA 2017; 317(2):165-182.
2. World Health Organization. Hypertension.Published March 16, 2023. Accessed Jule 11,2024. 2024. : Internet Communication
3. Messerli FH, Hofstetter L, Rimoldi SF, Rexhaj E, Bangalore S. Risk Factor Variability and Cardiovascular Outcome: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol 2019; 73(20):2596-2603.
4. Kario K, Hoshide S, Mizuno H, Kabutoya T, Nishizawa M, Yoshida T, et al. Nighttime Blood Pressure Phenotype and Cardiovascular Prognosis: Practitioner-Based Nationwide JAMP Study. Circulation 2020; 142(19):1810-1820.
5. Vrijens B, Vincze G, Kristanto P, Urquhart J, Burnier M. Adherence to prescribed antihypertensive drug treatments: longitudinal study of electronically compiled dosing histories. BMJ 2008; 336(7653):1114-1117.