Η Μελέτη ADVANCE-HTN: Λορουντροστάτη σε Μη Ελεγχόμενη/Ανθεκτική Υπέρταση

Γράφουν οι: Κατσή Β., Γιαννούδη Μ.

Lorundrostat Efficacy and Safety in Patients with Uncontrolled Hypertension
DOI: 10.1056/NEJMoa2501440

Γιατί Πραγματοποιήθηκε η Μελέτη;
Μεταξύ ασθενών με ανεξέλεγκτη, ανθεκτική στη θεραπεία υπέρταση, η δυσκολία ρύθμισης της αλδοστερόνης αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο ως ένας από τους βασικούς παράγοντες της επίμονης αύξησης της αρτηριακής πίεσης. Η λορουντροστάτη (Lorundrostat), ένας εξαιρετικά εκλεκτικός αναστολέας της συνθάσης της αλδοστερόνης, ενδέχεται να προσφέρει αποτελεσματική θεραπεία μέσω άμεσης αναστολής της βιοσύνθεσης της αλδοστερόνης. Με την αναστολή της παραγωγής αλδοστερόνης, χωρίς να επηρεάζονται άλλες ορμόνες των επινεφριδίων, η λορουντροστάτη ενδέχεται να προσφέρει καλύτερη αποτελεσματικότητα και λιγότερες ανεπιθύμητες παρενέργειες σε σύγκριση με ήδη εγκεκριμένες θεραπείες. Για τον λόγο αυτό, οι ερευνητές επιδίωξαν να αξιολογήσουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλειά της σε ασθενείς με ανεξέλεγκτη υπέρταση.

Πώς Πραγματοποιήθηκε η Μελέτη;
Πρόκειται για μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη. Τα κριτήρια ένταξης περιλάμβαναν ενήλικες που λάμβαναν δύο έως πέντε αντιυπερτασικά φάρμακα και παρουσίαζαν αρτηριακή πίεση ≥140/90 mm Hg κατά την επίσκεψή τους στο ιατρείο και οι οποίοι στη συνέχεια υπεβλήθησαν σε πρότυπο σχήμα αντιυπερτασικής αγωγής διάρκειας 3 εβδομάδων.

Αποκλείστηκαν συμμετέχοντες με εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) κάτω από 45 ml/min/1.73 m², επίπεδο καλίου στον ορό >5.0 mmol/L και επίπεδο νατρίου <135 mmol/L.

Όλοι οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1:1 σε τρεις ομάδες:

- Όσοι είχαν μέση 24ωρη πίεση ≥130/80 mm Hg μετά από 3 εβδομάδες πρότυπης θεραπείας (κατά την οποία διακόπηκαν τα κανονικά τους φάρμακα), έλαβαν:

• εικονικό φάρμακο, ή
• λορουντροστάτη 50 mg ημερησίως (ομάδα σταθερής δόσης), ή
• λορουντροστάτη 50 mg ημερησίως με αύξηση στα 100 mg εάν η συστολική πίεση παρέμενε ≥130 mm Hg μετά από 4 εβδομάδες (ομάδα ρυθμιζόμενης δόσης).

Η 24ωρη παρακολούθηση αρτηριακής πίεσης πραγματοποιήθηκε κατά την τυχαιοποίηση, στην 4η και 12η εβδομάδα.

Το βασικό κριτήριο ελέγχου της αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή στη μέση 24ωρη συστολική αρτηριακή πίεση από την αρχική τιμή έως την 12η εβδομάδα.

Αποτελέσματα
Συνολικά, 285 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν: 95 έλαβαν μόνο εικονικό φάρμακο, 94 έλαβαν λορουντροστάτη σταθερής δόσης και 96 έλαβαν λορουντροστάτη με ρυθμιζόμενη δόση.

Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 60 έτη, 172 (60%) ήταν άνδρες και 150 (53%) ήταν Αφροαμερικανοί.

Στις 12 εβδομάδες, η μέση 24ωρη συστολική πίεση είχε μειωθεί σημαντικά περισσότερο σε κάθε ομάδα λορουντροροστάτης συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου:

• εικονικό φάρμακο: -7.4%,
• λορουντροστάτη σταθερής δόσης: -15.4% (P=0.001),
• λορουντροστάτη ρυθμιζόμενης δόσης: -13.9% (P=0.006).

Η πιο συχνή ανεπιθύμητη παρενέργεια ήταν η υπερκαλιαιμία (επίπεδο καλίου >6.0 mmol/L), που εμφανίστηκε συχνότερα με τη λορουντροστάτη απ’ ότι με το εικονικό φάρμακο. Μείωση του eGFR παρατηρήθηκε επίσης σε ασθενείς που λάμβαναν το φάρμακο σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν το εικονικό φάρμακο, αλλά αυτή ήταν αναστρέψιμη μετά από περίοδο αποχής 12 εβδομάδων.

Περιορισμοί
Ο κύριος περιορισμός της παρούσας μελέτης ήταν η μικρή διάρκεια χορήγησης της αγωγής (12 εβδομάδες). Η αξιολόγηση της επίδρασης της μακροχρόνιας χρήσης της λορουντροστάτης βρίσκεται σε εξέλιξη σε μη-τυφλή κλινική δοκιμή της παρούσας μελέτης και τα αποτελέσματα αναμένονται με μεγάλο ενδιαφέρον.

Ένας ακόμη σημαντικός περιορισμός είναι η απουσία άμεσης σύγκρισης της λορουντροστάτης με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των ανταγωνιστών των υποδοχέων αλατοκορτικοειδών. Αυτή η σύγκριση είναι απαραίτητη για τον καθορισμό της θέσης της λορουντροστάτης στο θεραπευτικό πλαίσιο της υπέρτασης.

Συμπεράσματα
Σε ενήλικες με ανεξέλεγκτη υπέρταση μετά από 3 εβδομάδες πρότυπης αντιυπερτασικής αγωγής, η χρήση της λορουντροστάτης συσχετίστηκε με μεγαλύτερη μείωση της μέσης 24ωρης αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης δείχνουν ότι η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται με ημερήσια δόση 50 mg λορουντροστάτης και ότι ο κίνδυνος ανεπιθύμητων παρενεργειών είναι χαμηλότερος με αυτή τη δόση.

Απαιτείται περαιτέρω μελέτη για την αξιολόγηση της μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας και του προφίλ ασφάλειας του φαρμάκου.